前列腺癌侵袭性的早期驱动因素
密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现了一个基因，该基因在已转变为更具侵袭性、耐药性的前列腺癌细胞中起关键作用。 该基因可以间接靶向现有一类药物，这表明了针对侵袭性前列腺癌亚型患者的潜在治疗策略。 “前列腺肿瘤失去对雄激素受体依赖的患者表现不佳。 我们的研究结果建议了一种治疗方法对于肿瘤经历过这种转变的患者，“高级研究作者 Joshi J 说。 Alumkal，医学博士，密歇根大学罗格尔癌症中心的 Wicha Family 肿瘤学教授。 这项工作推进了早期研究，这些研究发现前列腺癌细胞经历了一个称为谱系可塑性的过程，在这个过程中，它们对靶向雄激素受体（前列腺癌的关键靶点）产生抵抗力。 这种从对雄激素受体的依赖的转变是癌症的连续体细胞与大多数依赖雄激素受体的前列腺癌的典型特征不同。 在这项由 Zhi Duan 博士领导并发表在《临床研究杂志》上的新研究中，该团队研究了哪些因素可能导致这种转变的发生。 他们确定了 PROX1 基因，该基因在决定正常细胞和癌细胞中的细胞身份中发挥作用。 研究小组发现，随着前列腺癌细胞过渡到另一种身份，PROX1 的表达更高。 他们涉及 PROX1 的研究首先检查了经历谱系可塑性的患者肿瘤活检。 PROX1 是上调最高的基因。 通过沿谱系可塑性连续体检查数百名患者肿瘤，他们证实 PROX1 是谱系可塑性的早期标志物。 事实上，他们发现雄激素受体活性低的肿瘤（称为双阴性前列腺癌）除了完全丢失的肿瘤外雄激素受体（称为神经内分泌前列腺癌）的表达开启 PROX1。 在其他实验中，该团队表明，PROX1 表达与前列腺癌患者肿瘤数据集中的雄激素受体表达呈负相关。 将 PROX1 添加到前列腺癌细胞中也会关闭雄激素受体。 “我们认为 PROX1 正在调节雄激素受体。 这可能是为什么雄激素受体在肿瘤发生谱系时被关闭的一种解释可塑性和从典型腺体前列腺癌身份的过渡，“Alumkal 说。 接下来，该团队使用遗传方法消除了双阴性前列腺癌和神经内分泌前列腺癌细胞中的 PROX1 表达。 然后细胞停止生长并开始死亡，这表明靶向 PROX1 可能是控制这些肿瘤的有效方法。 一个挑战是 PROX1 是一种转录因子，这意味着它的功能是打开基因，而这种类型的众所周知，蛋白质很难用药物靶向。 为了寻找解决方法，该团队求助于 PROX1 keep 公司。 “我们检查了与 PROX1 结合的蛋白质。 顶级合作伙伴包括组蛋白脱乙酰酶 （HDAC）。 我们觉得这是联想的内疚。 我们假设 HDAC 可能与 PROX1 合作，并且靶向 HDAC 可能类似于靶向 PROX1，“Alumkal 说。 众所周知， HDAC 在癌症中发挥作用，并且已经有几种 HDAC 抑制剂美国批准 美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration） 用于前列腺以外的其他癌症。 研究小组发现，表达 PROX1 的前列腺癌细胞对 HDAC 抑制剂非常敏感，用这些药物治疗会耗尽 PROX1 蛋白。 随着 PROX1 表达的降低，肿瘤细胞死亡。 这种影响与该团队从细胞中基因去除 PROX1 时相似。 “我们的工作表明 PROX1 是摆脱雄激素受体依赖性的重要早期驱动因素。 HDAC 抑制剂可以阻断 PROX1 并降低已从雄激素受体依赖性过渡的侵袭性前列腺肿瘤模型的存活率。 我们的结果表明，这类药物应优先用于侵袭性前列腺癌亚型患者的临床试验，因为这些患者的治疗选择很少，“Alumkal 说。 其他作者：Mingchen Shi、Anbarasu Kumaraswamy、Dong Lin、Dhruv Khokhani、Yong Wang、Chao Zhang、Fiana Flores、Eva Rodansky、Olivia A。 斯瓦姆，威廉 K.斯托克、汉娜·贝克、拉迪卡 A. 帕特尔、埃罗坎·萨亚尔、布赖恩 P. Hanratty， 薛慧， 董欣， Zoe R. Maylin， 万仁生， David A. 奎格利， 马丁·舍斯特罗姆， 胡雅美， 赵法明， 郑霞， 程思源， 于秀平， Felix Y. Feng， Li Zhang， Rahul Aggarwal， Eric J. 斯莫尔、Visweswaran Ravikumar、Arvind Rao、Karan Bedi、John K. 李、科尔姆·莫里西、伊尔萨·科尔曼、彼得 S. Nelson， Eva Corey， Aaron Udager， Ryan Rebernick， Marcin P. 切斯利克，阿鲁尔 M. 钦奈扬，乔尔 A. 耶茨，迈克尔 C. 哈夫纳，Yuzhuo Wang 这项工作的资金来自美国国立卫生研究院的赠款 CA251245、CA282005、CA186786、P30CA046592、T90DE030859、GM147365、CA214955-01A1、CA274336、P50CA97186、CA163227; 美国。 国防部授予 W81XWH-22-1-0833，HT94252410252，W81XWH2110539; 癌症联合研究所， 前列腺癌基金会， 加拿大卫生研究院， Terry Fox 研究所， 加拿大癌症协会， 卑诗省癌症基金会， 史密斯家庭学者奖， Sheppard家庭基金会、贝尼奥夫前列腺癌研究倡议、白银家庭创新基金会、美国国家科学基金会赠款 2152776、前列腺癌研究所