高脂肪饮食会引发细胞代谢功能障碍，导致体重增加
食用高脂肪饮食会导致各种健康问题——不仅体重增加，还会增加患糖尿病和其他慢性疾病的风险。 在细胞水平上，高脂肪饮食会发生数百种变化。 麻省理工学院的研究人员现在已经绘制出其中一些变化，重点是与体重增加相关的代谢酶失调。 他们在小鼠中进行的研究显示，数百种酶参与糖、脂质和蛋白质代谢受高脂肪饮食的影响，这些破坏导致胰岛素抵抗增加和称为活性氧的破坏性分子的积累。 这些影响在男性中比在女性中更明显。 研究人员还表明，大部分损害可以通过给小鼠服用抗氧化剂和它们的高脂肪饮食来逆转。 “在代谢应激条件下，酶会受到影响，产生比最初在那里，“前麻省理工学院博士后 Tigist Tamir 说。 “然后，我们通过抗氧化研究表明，你可以将它们带到一个功能失调较少的不同状态。” Tamir 现在是北卡罗来纳大学教堂山医学院生物化学和生物物理学助理教授，是这项新研究的主要作者，该研究今天发表在《分子细胞》上。 森林怀特，内德 C. 和 Janet C. 莱斯生物工程教授麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，是该论文的资深作者。 代谢网络 在以前的工作中，White 的实验室发现，高脂肪饮食会刺激细胞打开许多与慢性压力相关的相同信号通路。 在这项新研究中，研究人员希望探索酶磷酸化在这些反应中的作用。 磷酸化或磷酸基团的添加可以打开酶活性或关闭。 这个过程由称为激酶的酶控制，通过微调细胞内现有酶的活性，为细胞提供了一种快速响应环境条件的方法。 已知许多参与新陈代谢的酶 -- 将食物转化为关键分子（如蛋白质、脂质和核酸）的组成部分 -- 都会发生磷酸化。 研究人员首先分析了可被磷酸化的人类酶数据库，重点关注参与新陈代谢的酶。 他们发现，许多经历磷酸化的代谢酶属于一类称为氧化还原酶的酶，它将电子从一个分子转移到另一个分子。 这些酶是代谢反应的关键，例如糖酵解——葡萄糖分解成称为丙酮酸的较小分子。 研究人员确定的数百种酶包括 IDH1 和 AKR1C1，前者参与分解糖以产生能量，后者代谢脂肪酸所必需的。 研究人员还发现，许多磷酸化酶对于活性氧的管理很重要，活性氧是许多细胞功能所必需的，但如果其中太多在细胞中积累，则可能是有害的。 这些酶的磷酸化会导致它们变得更活跃或更不活跃，因为它们共同作用以响应食物的摄入。 本研究中鉴定的大多数代谢酶在发现的位点被磷酸化在酶中对与它们作用的分子结合或形成二聚体（连接在一起形成功能性酶的蛋白质对）很重要的区域。 “Tigist 的工作确实明确地表明了磷酸化在控制代谢网络通量方面的重要性。 这是她所做的这项系统性研究得出的基础知识，而这些知识在生物化学教科书中并没有得到经典记录，“怀特说。 失衡 为了在动物模型中探索这些影响，研究人员比较了两组小鼠，一组接受高脂肪饮食，另一组接受正常饮食。 他们发现，总体而言，代谢酶的磷酸化导致细胞处于氧化还原失衡状态，这意味着它们的细胞产生的活性氧多于中和能力。 这些小鼠也变得超重并产生胰岛素抵抗。 “在在持续的高脂肪饮食背景下，我们看到的是逐渐从氧化还原稳态走向更像疾病的环境，“怀特说。 这些影响在雄性小鼠中比在雌性小鼠中更明显。 研究人员发现，雌性小鼠能够通过激活参与脂肪加工的途径并将其代谢为其他用途来更好地补偿高脂肪饮食。 “我们学到的一件事是，这些磷酸化事件的整体系统效应导致，尤其是在男性中，氧化还原稳态的不平衡增加。 与女性相比，它们表达了更多的压力和更多的代谢功能障碍表型，“Tamir 说。 研究人员还发现，如果他们给高脂肪饮食的小鼠一种叫做 BHA 的抗氧化剂，其中许多效果会逆转。 与其他喂食高脂肪饮食的小鼠不同，这些小鼠的体重增加显着减少，并且没有成为糖尿病前期。 它似乎研究人员说，抗氧化治疗使细胞恢复到更平衡的状态，活性氧更少。 此外，代谢酶在这些小鼠中显示出全身性重新布线和磷酸化状态改变。 “他们正在经历很多代谢功能障碍，但如果你共同施用一些可以对抗这种情况的东西，那么他们就有足够的储备来维持某种正常状态，”Tamir 说。 “这项研究表明，在生化方面存在一些东西发生在细胞中，使它们进入不同的状态——不是正常状态，只是现在在组织和生物体水平上，小鼠更健康。 在北卡罗来纳大学的新实验室中，Tamir 现在计划进一步探索抗氧化治疗是否是预防或治疗肥胖相关代谢功能障碍的有效方法，以及这种治疗的最佳时机是什么。 该研究部分由 Burroughs 资助惠康基金、美国国家癌症研究所、美国国立卫生研究院、麻省理工学院路德维希中心和麻省理工学院精准癌症医学中心。