AI 设计的 DNA 首次控制健康哺乳动物细胞中的基因
今天发表在《细胞标志》杂志上的一项研究是生成式人工智能设计合成分子的第一个实例，该分子可以成功控制健康哺乳动物细胞中的基因表达。 基因组调控中心 （CRG） 的研究人员创造了一种 AI 工具，可以构想出自然界中以前从未见过的 DNA 调控序列。 可以告诉模型创建具有自定义标准的 DNA 合成片段，例如：“在干细胞中打开这个基因，这将变成红细胞，但不是血小板。 然后， 该模型预测特定类型细胞所需的基因表达模式需要哪些 DNA 字母组合（A、T、C、G）。 然后，研究人员可以化学合成大约 250 个字母的 DNA 片段，并将它们添加到病毒中以递送到细胞中。 作为概念验证，该研究的作者要求 AI 设计合成片段，以激活某些细胞中编码荧光蛋白的基因，同时保持基因表达模式不变。 他们从头开始创建片段并将它们放入小鼠血细胞中，在那里序列在随机位置与基因组融合。 实验完全按照预测进行。 “潜在的应用是巨大的。 这就像编写软件，但用于生物学，为我们提供了向细胞发出指令的新方法，并以前所未有的准确性指导它们如何发育和行为，“博士说。 罗伯特·弗洛梅尔 （Robert Frömel），该研究的第一作者在巴塞罗那的基因组调控中心 （CRG） 开展了这项工作。 这项研究可能会为基因疗法开发人员带来新的方法，以仅在需要调整的细胞或组织中增强或抑制基因的活性。 它还为微调患者基因、使治疗更有效并减少副作用的新策略铺平了道路。 这项工作标志着生成生物学领域的一个重要里程碑。 迄今为止，该领域的进步在很大程度上受益于蛋白质设计，帮助科学家以前所未有的速度创造全新的酶和抗体。 然而，许多人类疾病源于细胞类型特异性的错误基因表达，可能永远不会有完美的蛋白质候选药物。 基因表达受调节元件控制，如增强子，即打开或关闭基因的微小 DNA 片段。 为了修复错误的基因表达，研究人员可以梳理基因组以寻找自然存在的恰好适合他们需求的增强子，将自己限制在 Evolution 产生的序列中。 AI 生成的增强器可以帮助设计大自然尚未发明的超选择性开关。 它们可以被设计成具有特定类型细胞所需的开/关模式，这种微调水平对于创造避免对健康细胞产生意外影响的疗法至关重要。 然而，AI 模型的开发需要大量高质量的数据，这历史上一直缺乏增强剂。 “要创建生物学语言模型，你必须理解细胞所说的语言。 我们着手破译增强器的这些语法规则，以便我们可以创建全新的单词和句子，“博士解释说。 该研究的通讯作者、基因组调控中心 （CRG） 的研究员 Lars Velten。 该研究的作者通过执行数千次使用血液形成的实验室模型进行实验。 他们研究了增强子和转录因子，这些蛋白质也参与控制基因表达。 到目前为止，研究增强子和转录因子的科学家通常使用癌细胞系，因为它们更容易处理。 研究人员使用健康细胞，因为它更能代表人类生物学。 他们的工作帮助揭示了塑造我们的免疫系统和血细胞的微妙机制生产。 五年来，该团队合成了超过 64,000 个合成增强子，每个合成增强子都经过精心设计，以测试 38 种不同转录因子的不同排列和结合位点的强度。 这是迄今为止在血细胞中构建的最大的合成增强子库。 插入细胞后，该团队准确跟踪了每种合成增强剂在血细胞发育的七个阶段中的活性。 他们发现，虽然许多增强子激活一种细胞中的基因，它们会抑制另一种细胞中的基因。 大多数增强子就像一个音量刻度盘，可以提高或降低基因活性。 令人惊讶的是，某些组合的作用就像开/关开关。 科学家们称之为“负协同作用”，这意味着通常单独启动基因的两个因素在它们一起出现时可以有效地关闭该基因。 ：实验数据对于确定机器学习模型的设计原则至关重要。一旦该模型对每种合成增强子如何改变真实细胞中的基因活性进行了足够的测量，它就可以预测产生开/关结果的新设计，即使这些增强子在自然界中从未存在过。 该研究旨在确定一项技术是否可以在实践中发挥作用，然后再进行更大规模的研究。 研究人员只是触及了皮毛。 人类和小鼠都有大约 1,600 个转录因子调节其基因组。 的工作是由 Lars Velten、Robert Frömel、Julia Rühle、Aina Bernal Martínez、Chelsea Szu-Tu 和 Felix Pacheco Pastor 进行，他们都是基因组调控中心 Lars Velten 研究小组的成员。 来自 CRG 和 EMBL-Barcelona 的联合倡议 Barcelona Collaboratorium 的 Rosa Martinez Corral 也参加了活动。 该研究由欧盟的 ERC 启动赠款和西班牙国家研究署的赠款资助。