常见的抗生素燃料 细菌耐药性
抗生素本应消灭细菌，但这些药物有时会给微生物带来意想不到的优势。 罗格斯健康中心的一项新研究表明，环丙沙星是尿路感染的主要治疗方法，会引发大肠杆菌 （E. 大肠杆菌）演变成能源危机，使许多细胞免于死亡，并加速了全面抵抗的进化。 “抗生素实际上可以改变细菌代谢，”罗格斯新泽西医学院 （Rutgers New Jersey Medical School） 的学生巴里·李 （Barry Li） 说医师科学家双博士学位，也是发表在 Nature Communications 上的论文的第一作者。 “我们想看看这些变化对虫子的生存机会有什么影响。” Li 和资深作者 Jason Yang 专注于三磷酸腺苷 （ATP），这是为细胞提供动力的分子燃料。 当 ATP 水平崩溃时，细胞会经历“生物能量压力”。 为了模拟这种压力，该团队设计了 E。 具有基因引流的大肠杆菌，不断燃烧 ATP 或其表亲烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NADH）。 然后，他们将工程菌株和正常细菌与环丙沙星进行对抗。 结果让研究人员感到惊讶。 药物和基因消耗都削减了 ATP，但细菌非但没有减慢速度，反而加速了。 呼吸飙升，细胞喷出额外的反应氧分子，这些分子会破坏 DNA。 这种狂热产生了两个令人不安的结果。 首先，更多的细菌细胞存活下来。 在时间杀灭测试中，是 10 倍与未受应力的对照组相比，受应力细胞经受了致命的环丙沙星剂量。这些顽强的离散细胞被称为持久细胞，在药物消失之前一直处于低位，然后反弹以引发新的感染。长期以来，人们一直将持久性细胞形成归咎于新陈代谢缓慢。 “人们认为新陈代谢较慢会导致更少的死亡，”李说。“我们看到了相反的情况。细胞加速新陈代谢，重新填充能量库，从而启动压力反应，减缓杀戮。 后续实验将保护追溯到严格的反应，这是一种细菌警报系统，可在压力下对细胞进行重新编程。 其次，应激细胞突变更快以进化出抗生素耐药性。 虽然持续存在者使感染闷烧，但遗传耐药性会使药物彻底失效。 罗格斯小组循环 E。 大肠杆菌通过增加环丙沙星剂量，发现应激细胞比正常情况早四轮达到耐药阈值细胞。 DNA 测序和经典突变测试指出氧化损伤和容易出错的修复是罪魁祸首。 “新陈代谢的变化使抗生素的效果降低，并帮助细菌进化出耐药性，”医学院的助理教授和微生物学、生物化学和分子遗传学的校长学者Yang说。 初步测量表明，除了环丙沙星外，庆大霉素和氨苄西林还会排出 ATP。 应力效应可能会跨越非常不同的病原体，包括对ATP电击高度敏感的病原体结核分枝杆菌。 如果是这样，这一发现将为全球威胁提供新的视角。抗生素耐药性每年已经导致127万人死亡。忽视治疗代谢影响的策略可能缺少一个关键杠杆。 研究结果表明，抗生素的开发和使用发生了一些变化。 首先，针对意外能量消耗侧筛选候选抗生素影响。 其次，将现有药物与阻断压力途径或清除额外氧自由基的抗进化助推器配对。 第三，重新考虑以尽可能高的剂量炸毁感染的本能。 早期的研究和新数据都表明，极端浓度会触发保护细菌的压力。 “细菌将我们的攻击变成了训练营，”Yang 说。 “如果我们能切断那个营地的电力，我们就可以让我们的抗生素工作得更久。” 李 和 Yang 正计划测试缓解生物能量压力的化合物，以期将微生物能量危机重新变成致命弱点，而不是盾牌。