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        南加州大学伦纳德戴维斯老年学学院的科学家们发现，唐氏综合症和阿尔茨海默病患者大脑中高水平的铁与细胞损伤增加之间存在关键联系。

         在这项研究中，研究人员发现，与单独患有阿尔茨海默病的人相比，被诊断患有唐氏综合症和阿尔茨海默病 （DSAD） 的人的大脑中的铁含量是其两倍，细胞膜中氧化损伤的迹象更多。没有诊断。 结果指出了由铁介导的特定细胞死亡过程，这些发现可能有助于解释为什么阿尔茨海默病的症状通常在唐氏综合症患者中出现得更早、更严重。

         “这是一个主要线索，有助于解释我们在患有阿尔茨海默病的唐氏综合症患者的大脑中看到的独特和早期变化，”该研究的主要作者、大学实验室的博士后研究员 Max Thorwald 说南加州大学伦纳德戴维斯学院名誉教授 Caleb Finch。 “我们很早就知道唐氏综合症患者更容易患上阿尔茨海默病，但现在我们开始了解大脑中铁含量的增加可能会使情况变得更糟。”

         唐氏综合征和阿尔茨海默病

         唐氏综合征是由 21 号染色体的额外第三个拷贝或三体性引起的。 该染色体包括淀粉样蛋白前体蛋白 （APP） 的基因，该基因参与产生 β 淀粉样蛋白 （Aβ），这是一种粘性蛋白质，可在阿尔茨海默病患者的大脑中形成明显的斑块。

         因为唐氏综合症患者有 3 个而不是 2 个 APP 基因拷贝，所以他们往往会产生更多的这种蛋白质。 到 60 岁时，大约一半的唐氏综合症患者出现阿尔茨海默病的迹象，这比普通人群早了大约 20 年。

         “这使得理解唐氏综合症的生物学对阿尔茨海默病的研究非常重要，“该研究的资深作者芬奇说。

         主要发现指向铁死亡

         研究小组研究了阿尔茨海默氏症、DSAD 患者和未诊断出任何一种诊断的个体捐赠的脑组织。 他们专注于前额叶皮层——大脑中参与思考、计划和记忆的区域——并取得了几项重要发现：

         总之，这些发现表明铁死亡（一种细胞死亡）增加Thorwald 解释说：“从本质上讲，铁会积聚，驱动氧化，破坏细胞膜，并压倒细胞保护自身的能力。

         脂筏：大脑变化的热点

         研究人员密切关注脂筏——脑细胞膜的微小部分，在细胞信号传导中起着至关重要的作用，并调节 APP 等蛋白质的加工方式。 他们发现，在 DSAD 大脑中，脂筏中含有很多与阿尔茨海默病或健康的大脑相比，更多的氧化损伤和更少的保护酶。

         值得注意的是，这些脂筏还显示出 β-分泌酶的活性增加，该酶与 APP 相互作用产生 Aβ 蛋白。 Finch 解释说，更多的损伤和更多的 Aβ 产生的结合可能会促进淀粉样蛋白斑块的生长，从而加速唐氏综合症患者的阿尔茨海默病进展。

         罕见唐氏综合症变体提供见解

         研究人员还研究了患有“马赛克”或“部分”唐氏综合症的罕见病例，其中 21 号染色体的第三个拷贝仅存在于身体细胞的较小亚群中。 这些人大脑中的 APP 和铁水平较低，往往寿命更长。 相比之下，患有完全 21 三体和 DSAD 的人寿命较短，脑损伤程度较高。

         “这些案例确实支持这样一种观点，即 APP 的数量——以及随之而来的铁——在很大程度上影响了疾病进展，“芬奇说。

         展望未来

         该团队表示，他们的发现可能有助于指导未来的治疗，特别是对于阿尔茨海默病高风险的唐氏综合症患者。 Thorwald 指出，对小鼠的早期研究表明，铁螯合治疗，即药物与金属离子结合并允许它们离开身体，可能会减少阿尔茨海默病的病理指标。

         “从大脑中去除铁或帮助增强抗氧化系统的药物可能会带来新的希望，“Thorwald 说。 “我们现在看到，不仅要治疗淀粉样蛋白斑块本身，还要治疗可能加速这些斑块发展的因素，这是多么重要。”

         该研究得到了美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（P30-AG066519、R01-AG051521、P50-AG05142、P01-AG055367、R01AG079806、P50-AG005142、P30-AG066530、P30-AG066509、U01-AG006781、T32AG052374、R01AG079806-02S1 和 T32-AG000037）的支持; 治愈阿尔茨海默氏症基金;Simons Collaboration on Plasticity in the Aging Brain （SF811217 年）; 拉里 L. Hillblom 基金会 （2022-A-010-SUP）; 格伦医学研究基金会; 和 Navigage 基金会奖。