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        宾夕法尼亚大学领导的研究人员已经将一种致命的真菌变成了一种有效的抗癌化合物。 在从黄曲霉（一种与古墓发掘中的死亡有关的有毒作物真菌）中分离出一类新分子后，研究人员对化学物质进行了改造，并针对白血病细胞进行了测试。 结果如何？ 一种很有前途的杀癌化合物，可与 FDA 批准的药物相媲美，并为发现更多真菌药物开辟了新领域。

         “真菌给了我们青霉素，”说Penn Compact化学与生物分子工程（CBE）和生物工程（BE）副教授、《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）上一篇新论文的资深作者Sherry Gao对研究结果进行了介绍。 “这些结果表明，还有更多源自天然产物的药物有待发现。”

         从诅咒到治愈

         黄曲霉以其黄色孢子命名，长期以来一直是微生物恶棍。 考古学家在 1920 年代打开图坦卡蒙国王的陵墓后，一系列挖掘队的英年早逝助长了法老诅咒的谣言。 几十年后，医生们推测，休眠了数千年的真菌孢子可能起到了作用。

         在 1970 年代，十几位科学家进入了波兰的卡西米尔四世墓。 几周内，其中 10 人死亡。 后来的调查显示，坟墓里有 A。 黄酮，其毒素可导致肺部感染，尤其是免疫系统受损的人。

         现在，同样的真菌不太可能是一种很有前途的新型癌症疗法。

         一种稀有真菌 查找

         所讨论的疗法是一类核糖体合成和翻译后修饰的肽，或 RiPP，发音类似于一块织物上的“撕裂”。 这个名字指的是化合物是如何产生的——核糖体是一种制造蛋白质的微小细胞结构——以及它后来被修饰的事实，在这种情况下，是为了增强其杀癌特性。

         “净化这些化学物质很困难，”Qiuyue 说聂教授是 CBE 的博士后研究员，也是该论文的第一作者。 虽然已在细菌中鉴定出数千种 RiPP，但在真菌中只发现了少数几种。 部分原因是过去的研究人员错误地将真菌 RiPP 识别为非核糖体肽，并且对真菌如何产生分子知之甚少。 “这些化合物的合成很复杂，”Nie 补充道。 “但这也是赋予它们这种非凡生物活性的原因。”

         寻找化学品

         寻找更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十几种曲霉菌株，之前的研究表明这些菌株可能含有更多的化学物质。

         通过将这些菌株产生的化学物质与已知的 RiPP 构建块进行比较，研究人员确定了 A. flavusas 是进一步研究的有前途的候选者。

         基因分析指出了 inA 中的一种特定蛋白质。 flavusas 真菌 RiPPs 的来源。 当研究人员关闭产生该蛋白质的基因时，化学标志物表明RiPP 的存在也消失了。

         这种结合代谢和遗传信息的新方法不仅确定了 A 中真菌 RiPPs 的来源。 flavus，但将来可以用来寻找更多的真菌 RiPPs。

         A 强效新药

         在纯化了四种不同的 RiPP 后，研究人员发现这些分子具有独特的互锁环结构。 研究人员以这些以前从未描述过的分子命名，以其中的真菌命名他们被发现：Asperigimycins。

         即使没有修饰，当与人类癌细胞混合时，腹青霉素也显示出医学潜力：四种变体中的两种对白血病细胞具有强大的作用。

         研究人员在另一种变体中添加了脂质或脂肪分子，它也存在于滋养发育中的蜜蜂的蜂王浆中，与阿糖胞苷和柔红霉素一样，这两种 FDA 批准的药物已经用于治疗白血病几十年了。

        破解细胞进入密码

         为了了解脂质为什么增强 asperigimycins 的效力，研究人员选择性地打开和关闭了白血病细胞中的基因。 事实证明，SLC46A3 基因在允许 asperigimycin 以足够数量进入白血病细胞方面至关重要。

         该基因帮助材料离开溶酶体，溶酶体是收集进入人体细胞的外来物质的小囊。 “这个基因就像一个门户，”聂说。 “它不仅帮助 asperigimycins 进入细胞，还可能也使其他'环肽'也能做同样的事情。

         与魏皮霉素一样，这些化学物质具有药用价值——自 2000 年以来，已有近二十多种环肽获得临床批准，用于治疗癌症和狼疮等各种疾病——但其中许多需要修饰才能以足够数量进入细胞。

         “知道脂质会影响该基因将化学物质运输到细胞中的方式，这为我们提供了另一种药物开发工具，”聂说。

         破坏细胞分裂

         通过进一步的实验，研究人员发现 asperigimycins 可能会破坏细胞分裂过程。 “癌细胞不受控制地分裂，”Gao 说。 “这些化合物会阻止微管的形成，而微管对细胞分裂至关重要。”

         值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞或一系列细菌和真菌几乎没有影响，这表明 asperigimycin 的破坏性作用是特定于某些类型的细胞的，这是一个关键的适用于任何未来的药物。

         未来方向

         除了证明 asperigimycins 的医疗潜力外，研究人员还在其他真菌中发现了类似的基因簇，这表明更多的真菌 RiPPS 仍有待发现。 “尽管只发现了少数，但几乎所有它们都具有很强的生物活性，”聂说。 “这是一个潜力巨大的未开发地区。”

         下一步是在动物模型中测试青霉菌素，希望有一天进入人体临床试验。 “大自然给了我们这个令人难以置信的药房，”Gao 说。 “揭开它的秘密取决于我们。 作为工程师，我们很高兴能够不断探索，向大自然学习，并利用这些知识来设计更好的解决方案。

         这项研究是在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行的; 莱斯大学; 匹兹堡大学; 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心; 华盛顿大学学院医学，圣。 路易斯; 贝勒医学院和波尔图大学。

         该研究得到了美国的支持。 美国国立卫生研究院 （R35GM138207， R35CA274235， R35GM128779）、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会 （C-2033-20200401）、休斯顿地区分子生物物理学计划 （NIH Grant T32 GM008280）、德克萨斯州癌症预防和研究所 （RR220087， RR210029） 和美国国家科学基金会 （OAC-2117681， OAC-1928147， OAC-1928224）。

        其他合著者包括莱斯大学的 Fanglong Zhao、Xuerong Yu、Caleb Chang、Rory Sharkey、Bryce Kille、Hongzi Zheng、Kevin Yang、Alan Du、Todd Treangen、Yang Gao 和 Hans Renata; Penn Engineering 和 Rice 的 Chunxiao Sun 和 Shuai Liu; MD Anderson 的 Siting Li 和 Junjie Chen; 米图恩 C. 皮特的 Madhusudhanan 和 Peng Liu; 贝勒的桑迪潘·罗伊·乔杜里、管东银、王进、于欣和周迪舒; 宾夕法尼亚工程学院的 Maria Zotova 和 Zichen 胡; 桑德拉 A. Figueiredo 和 Pedro N.波尔图大学的 Leão; 以及 Wash U， St. 的 Andy Xu 和 Rui Tang。 路易斯。