重置战斗或飞行的响应
被切断交通，进行演讲或丢失餐点都可以触发一套生理变化，从而使人体能够迅速反应压力或饥饿。 对这种“战斗或飞行”或应力反应至关重要的是一个分子循环，它导致蛋白激酶A（PKA）的激活，这是从代谢到记忆形成的所有事物中涉及的蛋白质。 现在，宾夕法尼亚州立大学的研究人员的一项研究揭示了这个周期如何在压力事件之间重置，以使身体是准备应对新的挑战。 通过成像，结构和生化技术的结合发现了这种重置机制的细节，最近在美国化学学会的杰尔纳尔发表了。 “战斗或飞行反应的一些早期变化包括释放激素，例如饥饿的压力或胰高血糖素，”化学副教授，生物化学和分子生物学副教授Ganesh Anand说。埃伯利理学学院和本文的首席作者。 这些激素引发了一个重要的分子循环，最终激活了PKA，PKA是一种多功能蛋白，可以调节细胞内部的一百多个不同的靶蛋白。更好地了解该循环不仅对压力和饥饿也影响了我们对身体的其他物体的影响，而且对我们的身体（例如咖啡因和某些开始或扩展了周期的药物）。” 从酵母到人的所有生物细胞中的 ，PKA在活动状态和非活动状态之间振荡。 当胰高血糖素或肾上腺素等激素与细胞中的特定位置结合时，它们会产生一种称为环状AMP或CAMP的分子。 这反过来与包含PKA的蛋白质的无活性复合物结合，将PKA切换到更活跃的状态。 但是，该周期如何完成，系统本身仍不清楚。 “您不希望这个周期永远存在并在压力局势过去后做出回应，”阿南德说。 “您希望能够重置该系统。由于此重置过程中的错误，PKA失调会导致心血管疾病，代谢综合症和其他疾病。我们想知道该系统可以保持多长时间，以及如何关闭它。” 使用多种成像技术 - 包括电子显微镜和高分辨率的冷冻电子显微镜以及生化技术和几种不同形式的质谱法，它们提供了对复合物的动力学的洞察力 - 研究人员发现了以前未知的复合过程中至少三个复合物的构象。 他们还阐明了这些构型在细胞内使用的物理空间。 阿南德说：“分子不是刚性的岩石；它们在不断波动，几乎就像呼吸一样。” “冷冻电子显微镜是一种强大的成像技术，它吸引了很多吸引力，但最终提供了您是静态图像。 如果您看一条腿的照片，您可以猜测膝盖和脚踝的工作方式，但这只是一个猜测。 我们使用各种其他技术来真正理解该复合物的移动“关节”。 这是一种迭代方法； 当我们发现新的见解时，我们在不同的技术之间来回移动，以便我们能够真正了解各种构象变化期间不同组件在做什么。是磷酸二酯酶蛋白或PDE，它们从PKA复合物中取出营地，再次使复合物不活跃。 随着营地的去除，它可以在单元格内积聚，从而可以跟踪重置周期的数量。 宾夕法尼亚州埃伯利科学学院化学研究生，本文第一作者的化学研究生瓦伦·维纳克里什南（Varun Venkatakrishnan）说：“系统经历了更多的周期，该系统变得更加有效。” “就像跑步者可以通过练习来增强耐力一样，通过这种战斗或飞行的响应，有一定能力来建立耐力。 该系统具有内置计时器，可以记录其运行的圈数。 我们想更好地理解连续多次激活周期的含义。 也有可能欺骗系统以为它的圈速超过增加营地。鼓励记忆形成，使记忆围绕压力事件形成。 长期压力还可以增加患2型糖尿病的风险，并影响各种系统的功能。 “在现代世界中，我们一直在受到刺激，包括咖啡因和药物等物质，我们希望更好地了解长期激活周期时会发生什么。” “咖啡因是PDE抑制剂，因此基本上暂停了重置机制，我们最终在没有实际压力的情况下从压力反应中引起了嗡嗡声。 一些称为胰高血糖素肽或GLP的药物，例如用于改变食欲和所谓的“抗肥胖”药物的药物可以调节PKA循环。 如果我们能找到一种将重置更长的方法保持更长的方法，那么我们也许能够找到一种解决压力的影响的方法。光谱法和生化技术可以适应以了解各种蛋白质复合物的运动部分。 除了Anand和Venkatakrishnan外，宾夕法尼亚州立大学的研究团队还包括Tatiana LaRemore，副研究教授兼蛋白质组学和质谱核心设施主任； 特蕾莎·巴克利（Theresa Buckley），化学研究生； 生物化学和分子生物学助理教授Jean-Paul Armache。 收集了本文的数据使用蛋白质组学和质谱核心设施以及宾夕法尼亚州生命科学研究所内的冷冻电子显微镜核心设施。 宾夕法尼亚州立大学的资金支持这项研究。