发现隐藏的 DNA 修复系统
当 DNA 在细胞内断裂时，可能会带来灾难，尤其是当损伤发生在基因组中难以修复的区域时。 现在，南加州大学 Dornsife 文理学院的科学家 Irene Chiolo 和 Chiara Merigliano 发现，一种名为 Nup98 的蛋白质长期以来以帮助分子进出细胞核而闻名，它发挥着另一个令人惊讶的作用：指导细胞最精细的修复并降低遗传风险 可能导致癌症。 他们的研究结果发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。 在美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和美国癌症协会的支持下，研究人员揭示了 Nup98 在细胞核深处形成液滴状结构。 这些“凝聚物”在称为异染色质的区域的 DNA 断裂链周围充当保护泡，异染色质区域是遗传物质非常紧密的区域，以至于进行准确修复特别具有挑战性。 异染色质是 Chiolo 研究的一个主要重点，它充满了重复的 DNA 序列，使细胞很容易混淆一个片段和另一个片段。 Nup98 的液滴有助于将受损部分从密集区域提起，并创造一个更安全的空间，在那里可以准确修复，从而减少可能导致癌症的基因混淆的机会。 研究人员还发现，Nup98 有助于动员紧密堆积的异染色质中的受损位点，因此它可以到达不同的修复更安全的核的一部分。 协调维修人员 Timing 是 DNA 修复的一切，而 Nup98 最重要的角色之一是知道何时说“还没有”。 蛋白质的液滴状冷凝物充当受损 DNA 周围的临时屏障，阻止某些修复蛋白，如果它们过早到达，可能会造成麻烦。 其中一种称为 Rad51 的蛋白质如果参与其中，可能会意外地将错误的 DNA 片段拼接在一起这个过程太早了。 “Nup98 液滴使 Rad51 远离，直到其他机制完成工作以排列正确的部分，”Chiolo 说。 “只有当受损的异染色质移动到不同的核空间时，Rad51 才能安全地完成修复。” 通过协调这个精心分阶段的过程，Nup98 帮助细胞避免危险的基因重排——这是维持基因组稳定性和减缓导致癌症和衰老的过程的关键部分。 对癌症和治疗的影响 尽管研究人员研究了果蝇的细胞，但获得的见解可以帮助解释类似的 DNA 修复机制在人类中是如何工作的。 果蝇中的许多 DNA 修复机制在物种之间是共享的，这使它们成为了解基因组稳定性的强大模型。 Nup98 的发现可能会对现实世界产生影响，尤其是对于急性髓性白血病等疾病，已知 Nup98 突变在这些疾病中起作用。 通过阐明Nup98 指导 DNA 修复，科学家们希望揭示其突变为何如此危险——以及如何在靶向治疗中利用突变来破坏癌细胞。 “最终，我们还可能能够将导致癌症，尤其是急性髓性白血病的 Nup98 突变转化为治疗靶点——通过特异性破坏携带突变的细胞或通过灭活突变蛋白质的有害功能，”Merigliano 说。 团队还看到了长期的可能用于增强或模拟 Nup98 保护功能的疗法，降低基因组不稳定的风险，这不仅是癌症的主要因素，也是衰老和其他基因组不稳定性疾病的主要因素。