阿尔茨海默氏症的风险可能始于大脑的边界,而不是内部
大脑的健康不仅仅取决于它的神经元。 由血管和免疫细胞组成的复杂网络充当大脑的专用守护者——控制进入的物质,清理废物,并通过形成血脑屏障来保护它免受威胁。 格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的一项新研究表明,阿尔茨海默氏症和中风等神经系统疾病的许多遗传风险因素在这些守护细胞内发挥作用。 “当研究影响大脑的疾病,大多数研究都集中在其驻留神经元上,“格莱斯顿研究员安德鲁 C 说。 杨博士,新研究的资深作者。 “我希望我们的发现能引起人们对形成大脑边界的细胞的更多兴趣,这些细胞实际上可能在阿尔茨海默氏症等疾病中占据中心舞台。” 研究结果发表在神经元,解决了一个长期存在的问题,即遗传风险从哪里开始,并表明大脑防御系统的脆弱性可能成为疾病的关键诱因。 绘制大脑守护者图 多年来,大规模的基因研究已将数十种 DNA 变异与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或多发性硬化症等神经系统疾病的较高风险联系起来。 然而,一个重大谜团仍然存在:这些变异中超过 90% 不存在于基因本身,而是存在于周围的 DNA 中,这些 DNA 不包含制造蛋白质的代码,曾经被视为“垃圾 DNA”。 这些区域充当复杂的调光开关,打开或关闭基因。 到目前为止,科学家们还没有一张完整的地图,说明哪些开关控制哪些基因或它们在哪些特定脑细胞中运作,这阻碍了从基因发现到新疗法的道路。 一项新技术找到答案 血脑屏障是大脑的前线防御——由血管细胞、免疫细胞和其他支持细胞组成的细胞边界,精心控制着进入大脑的通道。 然而,这些重要的细胞具有即使使用该领域最强大的遗传技术也很难研究。 为了克服这个问题,Gladstone 团队开发了 MultiVINE-seq,这是一种从死后人脑组织中温和分离血管和免疫细胞的技术。 这项技术使该团队首次能够同时绘制每个细胞内的两层信息:基因活性和“调光开关”设置(称为染色质可及性)。 科学家们研究了 30 个大脑样本来自患有和不患有神经系统疾病的个体,让他们详细了解遗传风险变异如何在所有主要脑细胞类型中发挥作用。 与 Gladstone 研究人员 Ryan Corces 博士和 Katie Pollard 博士密切合作,主要作者 Madigan Reid 博士和 Shreya Menon 将他们的单细胞图谱与阿尔茨海默氏症、中风和其他脑部疾病研究的大规模遗传数据相结合。 这揭示了与疾病相关的变异在哪里活跃——而且许多被发现在血管和免疫细胞而不是神经元中具有活性。 “在此之前,我们知道这些遗传变异会增加疾病风险,但我们不知道它们在脑屏障细胞类型的背景下在哪里或如何发挥作用,”里德说。 “我们的研究表明,许多变体实际上在大脑的血管和免疫细胞中发挥作用。” 不同的疾病,不同的破坏 该研究最引人注目的发现之一是遗传风险变异影响大脑的屏障系统以根本不同的方式出现,具体取决于疾病。 “我们惊讶地发现中风和阿尔茨海默氏症的遗传驱动因素具有如此明显的影响,尽管它们都涉及大脑的血管,”里德说。 “这告诉我们,它们涉及非常不同的机制:中风的结构减弱和阿尔茨海默氏症的免疫信号功能失调。” 在中风中,遗传变异主要影响负责结构的基因血管的完整性,可能会削弱血管的物理结构。 而在阿尔茨海默氏症中,这些变异放大了调节免疫活性的基因,这表明过度活跃的炎症——而不是结构性弱点——是关键问题。 在阿尔茨海默氏症相关变体中,有一个脱颖而出。 PTK2B基因附近的一个常见变体,在超过三分之一的人群中发现,在T细胞(一种免疫细胞)中最活跃。 该变体增强了基因,它可能会促进 T 细胞激活并进入大脑,使免疫细胞超速运转。 该团队在淀粉样蛋白斑块附近发现了这些超强的免疫细胞,淀粉样蛋白斑块是标志阿尔茨海默氏症的粘性蛋白质堆积物。 “科学家们正在争论 T 细胞和免疫系统相关成分在阿尔茨海默氏症中的作用,”杨说。 “在这里,我们提供了人类的遗传证据,表明常见的阿尔茨海默氏症危险因素可能通过 T 细胞起作用。” 令人兴奋的是,PTK2B是已知的“可成药”靶点,抑制其功能的疗法已经在癌症临床试验中。 这项新研究开辟了一条新途径来研究此类药物是否可以重新用于治疗阿尔茨海默病。 位置,位置,位置 该研究对大脑“守护者”细胞的研究结果指出了保护大脑的两个新机会。 细胞位于大脑和身体之间的关键界面,不断受到生活方式和环境暴露,这可能与遗传易感性协同驱动疾病。 它们的位置也使它们成为未来治疗的有前途的目标,有可能允许从“外部”增强大脑防御的药物,而无需穿过强大的血脑屏障。 “这项工作使大脑的血管和免疫细胞成为人们关注的焦点,”杨说。 “鉴于它们在建立大脑与身体和外部世界,我们的工作可以为新的、更容易获得的药物靶点和生活方式干预措施提供信息,以保护大脑从外到内。 关于研究 这项名为“人脑血管多组学阐明疾病风险关联”的研究发表在《神经论》杂志上,2025 年 7 月 28 日。 除了 Yang、Reid、Corces 和 Pollard 之外,该研究的其他作者还有 Shreya Menon、Hao Liu、Haoyue 周、胡志瑞、Bella Ding、Zimo Zhang、Sophia Nelson 和 Amanda格莱斯顿的阿波罗尼奥; 加州大学旧金山分校的西蒙·弗雷里希; Shahram Oveisgharan 和 David A. 拉什大学医学中心的贝内特; 和慕尼黑大学的马丁·迪奇根斯。 这项工作得到了国家神经疾病和中风研究所 (1R01NS128909-01)、阿尔茨海默氏症协会 (ADSF-24-1345199-C、AARF-22-923641)、BrightFocus 基金会 (A2022027F)、治愈阿尔茨海默氏症基金、路德维希家庭基金会、杜比家庭基金、巴卡尔衰老研究所、国家心理健康研究所 (R01-503 MH123178)、国家老龄化研究所 (P01-AG073082、U01-AG072573)、Leducq 基金会 (22CVD01, BRENDA)、Joachim Herz 基金会和国家人类基因组研究所 (UM1-HG012076)。