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        美国有超过 1500 万成年人使用 Ozempic 和 Wegovy 等减肥药，占人口的 4.5%。 尽管它们有效，但它们也有缺点。 停止使用后，它们的效果可能不会持续，包括骨质疏松症和肌肉流失在内的副作用引起了人们对长期危害的担忧。 它们还会引起恶心，这使得难以坚持治疗过程。

         Now 由罗宾逊化学教授 Krishna Kumar 领导的塔夫茨大学研究人员设计了一种新的下一代化合物，希望它可以更有效，副作用更少，他们在《美国化学学会杂志》上的一篇论文中报告了这一点。

         虽然目前市场上和正在开发的减肥药针对一种、两种甚至三种与葡萄糖代谢和进食欲相关的激素受体，但塔夫茨团队已经确定了第四个目标，可能会进一步增强控制策略。

         “肥胖与 180 多个不同的疾病状况，包括癌症、心血管疾病、骨关节炎、肝病和 2 型糖尿病，影响着全球超过 6.5 亿人，“Kumar 说。 “推动我们的想法是，我们可以设计一种治疗肥胖症的药物，同时降低出现困扰社会的一长串健康问题的风险。”

         药物的工作原理

         我们吃完饭后，我们的肠道和大脑会触发一个荷尔蒙“燃料表”，调节葡萄糖水平并告诉我们什么时候吃饱了。

         释放激素胰高血糖素样肽 1 （GLP-1） 以帮助刺激胰岛素的产生和肌肉和其他组织中葡萄糖的摄取。 随着细胞现在充满燃料，血液中的葡萄糖水平恢复正常。 Ozempic 使用 GLP-1 进行轻微修改，以提高其在血液中的可用性。 它在控制血糖方面的成功促使美国糖尿病协会推荐它和其他基于 GLP-1 的药物作为糖尿病的新一线注射疗法，领先于胰岛素。

         但 GLP-1 也直接作用于大脑，让我们在饭后有饱腹感，它减慢了胃内容物排空到肠道中的速度，从而使营养物质和葡萄糖更均匀地释放到血液中。 这就是为什么它作为一种减肥疗法也变得非常流行。

         它仍然不是一个完美的减肥药物策略，虽然。 “GLP-1 药物的最大问题是它们必须每周注射一次，而且它们会引起非常强烈的恶心感，”Kumar 说。 “多达 40% 的使用这些药物的人在第一个月后就放弃了。”

         进食后释放的第二种激素是葡萄糖依赖性促胰岛素肽 （GIP）。 它还让我们在饭后感到饱腹。 GIP 看起来很像 GLP-1，因此研究人员没有使用两种药物，而是创造了一种包含结构的肽两者的要素 -- 在药物开发中被称为嵌合体。 这种名为 Mounjaro 或 Zepbound（tirzepatide 的品牌名称）的药物具有显着减少恶心的额外好处。 作为一种更耐受的治疗方法，它可能会在减肥市场上超过Ozempic。

        “然后还有第三种激素，胰高血糖素，”Kumar 说。 “矛盾的是，它实际上会增加血糖，但同时增加了身体细胞的能量消耗，提高了体温，并抑制食欲。 通过在混合物中添加胰高血糖素，GLP-1 和 GIP 最终中和了其葡萄糖增强作用，使所有三种激素的剩余功能共同作用以增强减肥效果。

         胰高血糖素在结构上也与 GLP-1 和 GIP 相似，因此药物开发人员创造了一种单一的嵌合体肽，它包含所有三种激素的元素，可以被它们的三个独立受体识别。 这种名为 retatrudide 的药物目前处于临床阶段表明与原始 GLP-1 药物 （24-6%） 相比，可实现的体重减轻 （高达 6%） 的试验 15%。

         通过第四个目标追求减肥黄金标准

        “人们试图追求的目标是减肥手术，”Kumar 说。 这是一种显着缩小胃大小的外科手术，可以实现高达 30% 的持久减肥。 “对于患有持续肥胖和可能致命相关疾病的人来说，它变成了必要但侵入性的治疗。

         目前的注射减肥药仍然达不到该黄金标准，因此塔夫茨大学的化学家们专注于重新设计药物，以达到 30% 的减肥效果。

        “我们还想引入一种激素来完成体重控制四重奏，”Kumar 实验室的研究生、该研究的主要作者 Tristan Dinsmore 说。 “它被称为肽 YY （PYY）。 这个分子也是我们吃完饭后由肠道分泌的，它的作用是降低食欲并减缓从胃中排空食物的过程，但通过与 GLP-1 或 GIP 不同的机制。 它也可能直接参与'燃烧'脂肪。

         PYY 与前三种激素不同，属于一类不同且结构无关的激素，因此将其结构混合成也模拟 GLP-1、GIP 和胰高血糖素的嵌合肽并不容易。 相反，塔夫茨团队能够将两个肽段端到端连接起来，创建一个新的“四功能”临床候选者。

         “当前药物的局限性之一是个体差异，可能包括人们如何表达靶受体或对其相应激素的反应，可能导致许多患者的体重减轻结果低于预期，”化学系访问学者 Martin Beinborn 说。 “通过同时打击四种不同的激素受体，我们希望提高平均这种变化的机会实现更大、更一致的整体效果的目标。

        “第二个问题是，患者在停用目前可用的 GLP-1 相关药物后往往会体重恢复，”Beinborn 说，他指出，理想情况下，生活方式的改变应该是药物治疗的补充。 这种双管齐下的方法不仅支持达到并保持目标体重，还可能有助于保持骨骼和肌肉质量。

         “最近的研究表明，服药后体重反弹更新、更有效的 GLP-1 模拟物会延迟停药，“他说。 “从这一观察结果来看，人们可以推测，沿着我们发现的多嵌合体的路线可能会使我们更接近持久减肥的减肥手术标准。”