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        PTEN 与自闭症的联系：高达 25% 的大脑过度生长和自闭症谱系障碍 （ASD） 患者携带一种称为 PTEN 的基因变异; PTEN 缺陷小鼠模型表现出类似 ASD 的特征 细胞类型特异性模型：特定神经元中的 PTEN 缺失导致回路失衡和行为改变 兴奋抑制失衡：杏仁核回路中兴奋性驱动力增强和局部抑制连接的丧失 行为影响：这种回路失衡导致增加小鼠的恐惧学习和焦虑 -- 在 ASD 中看到的核心特征。 马克斯·普朗克佛罗里达州神经科学研究所的研究人员发现，与自闭症和大头畸形（大头）密切相关的基因缺失如何重新连接回路并改变行为。 他们的研究结果发表在《细胞神经科学前沿》（Frontiers in Cellular Neuroscience）上，揭示了抑制性神经元中PTEN缺失导致杏仁核的特定回路变化，为潜在的回路改变提供了新的见解，这些改变导致恐惧和焦虑加剧。

         PTEN 已成为最重要的自闭症风险基因之一。 在很大一部分也表现出大脑过度生长的自闭症患者中发现了该基因的变异，使其成为理解大脑功能差异的关键因素。 为了研究 PTEN 失调的影响，研究人员转向了动物模型，其中 PTEN 的整体减少导致社交能力改变、重复行为和增加焦虑通常与人类的 ASD 有关。

         但是，在破坏整个神经系统的 PTEN 的动物模型中，了解 PTEN 功能障碍如何导致特定的回路和行为变化一直很困难。 因此，MPFI 研究组组长 Dr. McLean Bolton 和她的团队专注于关键神经元群（表达生长抑素的抑制神经元）中 PTEN 缺失导致的中央外侧杏仁核的变化。

         更改抑制性神经元在 ASD 发展中的功能已通过人体组织研究和遗传小鼠模型观察到。 此外，已知 PTEN 基因可调节抑制性神经元的发育。 因此，抑制性神经元中 PTEN 的细胞类型特异性破坏是了解与 ASD 相关的特定回路变化的宝贵靶点。

         “尽管细胞类型特异性破坏不会复制在人类中看到的全基因组变化，但它必须检查遗传风险因素如何在不同的神经回路中发挥作用，“博士解释说。 博尔顿。 “了解这些机制是针对特定特征（如严重焦虑）进行针对性干预的关键一步。”

         由 Dr. Tim Holford 将仅在含有生长抑素的抑制神经元中破坏 PTEN 的遗传模型与先前在实验室中开发的独特电路映射方法相结合。 这种方法测量了单个神经元的电反应到附近数百个神经元的连续光遗传学激活，允许通过电记录的精度和成像方法的规模快速映射连接和强度。

         “这是一种强大的方法，我们可以用它来确定由遗传变异引起的局部神经元连接和强度的变化。 我们感兴趣的是揭示单一细胞类型中 PTEN 信号传导的破坏将如何改变大脑处理信息的方式，并且有助于广泛的 ASD 表型，“博士描述道。 霍尔福德。

         科学家们专注于中枢杏仁核 （CeL） 的回路——一个已知作为恐惧反应下游表达的抑制门的大脑区域——并发现了惊人的结果。 在含有生长抑素的中间神经元中特异性删除 PTEN 会破坏 CeL 中的局部抑制连接约 50%，并降低剩余的抑制连接的强度。 这削弱了连接性CeL 内的抑制连接与从基底外侧杏仁核 （BLA） 接收到的兴奋性输入强度的增加形成鲜明对比，BLA 是附近的大脑区域，可将情绪相关的感觉信息传递给 CeL。 遗传模型的

         行为分析表明，神经信号的这种不平衡与焦虑加剧和恐惧学习增加有关，但与社会行为或重复行为特征的改变无关，通常观察到房间隔缺损。 结果不仅证实了这种特定细胞类型的 PTEN 丢失足以诱导特定的 ASD 样行为，而且还提供了迄今为止最详细的地图之一，说明杏仁核中的局部抑制网络如何受到与神经系统疾病相关的遗传变异的影响。 重要的是，改变的电路并未影响所有与 ASD 相关的行为——社交互动基本保持不变——这表明与 PTEN 相关的焦虑和恐惧行为可能会停止来自特定的微电路变化。

         作为博士。 Holford 解释说：“通过梳理特定特征背后的局部回路，我们希望区分特定微回路在神经系统疾病保护伞中的作用，这有朝一日可能有助于开发针对特定认知和行为特征的靶向疗法。 在未来的研究中，我们希望在不同的遗传模型中评估这些回路，以确定这些微回路改变是否收敛这些变化导致不同遗传图谱中恐惧和焦虑表达加剧。