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        加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的科学家已经确定了抗癌药物，有望逆转阿尔茨海默氏症期间大脑发生的变化，有可能减缓甚至逆转其症状。

         该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人脑中单细胞的基因表达。 然后，研究人员寻找已经获得美国食品和药物管理局 （FDA） 批准并引起基因表达相反变化的现有药物。

         他们专门寻找能够逆转神经元和其他类型的脑细胞（称为神经胶质细胞）中基因表达变化的药物，所有这些细胞都在阿尔茨海默病中受损或改变。

        接下来，研究人员分析了数百万份电子病历，表明服用其中一些药物作为其他疾病治疗的一部分的患者患阿尔茨海默病的可能性较小。

         当他们测试两种顶级药物的组合时——这些是抗癌药物——在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，它减少了小鼠的大脑退化，甚至恢复了它们的记忆能力。

         “阿尔茨海默病伴随着大脑的复杂变化，这使得研究和治疗变得困难，但我们的计算工具开辟了直接解决复杂性的可能性，”加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所临时所长、儿科教授兼联合高级 Marina Sirota 博士说论文作者。 “我们很高兴我们的计算方法使我们找到了基于现有 FDA 批准的药物的潜在阿尔茨海默氏症联合疗法。”

         调查结果发表在7月21日的赛伦。 该研究部分由美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会资助。

         来自患者和细胞的大数据指向一种新的阿尔茨海默病疗法

         阿尔茨海默病影响着美国 700 万人。 并导致认知、学习和记忆。 然而，数十年的研究只产生了两种 FDA 批准的药物，这两种药物都无法显着减缓这种下降。

         “阿尔茨海默氏症可能是许多基因和蛋白质发生大量改变的结果，这些基因和蛋白质共同破坏了大脑健康，”格拉德斯通大学转化促进中心高级研究员兼主任、加州大学旧金山分校神经病学和病理学教授、该论文的共同资深作者黄亚东医学博士说。 “这使得它对于药物开发来说非常具有挑战性——传统上，药物开发只针对驱动疾病的单个基因或蛋白质生产一种药物。

         该团队从三项阿尔茨海默氏症大脑研究中获取了公开数据，这些研究测量了患有或不患有阿尔茨海默病的已故捐赠者脑细胞中的单细胞基因表达。 他们利用这些数据在神经元和神经胶质细胞中产生阿尔茨海默病的基因表达特征。

         研究人员将这些特征与发现的特征进行了比较在连通性图中，一个测试数千种药物对人类细胞基因表达影响的结果数据库。

         在 1,300 种药物中，有 86 种药物逆转了一种细胞类型的阿尔茨海默病基因表达特征，25 种逆转了大脑中几种细胞类型的特征。 但只有 10 种已经被 FDA 批准用于人类。

         仔细研究加州大学健康数据仓库中的记录，其中包括 140 万条匿名健康信息该小组发现，随着时间的推移，其中几种药物似乎降低了患阿尔茨海默病的风险。

         “多亏了所有这些现有的数据源，我们从 1,300 种药物增加到 86 种，到 10 种，再到只有 5 种，”Sirota 实验室的前加州大学旧金山分校研究生 Yaqiao Li 博士说，他现在是 Gladstone 的 Huang 实验室的博士后学者，也是该论文的主要作者。 “特别是，加州大学所有健康中心收集的丰富数据向我们指出了这一点直接到最有前途的药物。 这有点像模拟临床试验。

         黄金时段的联合疗法

         Li、Huang 和 Sirota 从前 5 种候选药物中选择了 2 种抗癌药物进行实验室测试。 他们预测一种药物来曲唑可以治疗神经元中的阿尔茨海默氏症; 另一种伊立替康将帮助神经胶质细胞。 来曲唑通常用于治疗乳腺癌; 伊立替康通常用于治疗结肠癌和肺癌。

         该团队使用了具有多种疾病相关突变的侵袭性阿尔茨海默病。 随着小鼠年龄的增长，出现了类似于阿尔茨海默氏症的症状，它们接受了一种或两种药物的治疗。

         两种抗癌药物的组合在动物模型中逆转了阿尔茨海默氏症的多个方面。 它消除了随着疾病进展而出现的神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。 它减少了有毒蛋白质团块的形成和大脑退化。 而且，重要的是，它恢复了记忆。

         “看到在广泛使用的阿尔茨海默氏症小鼠模型中验证计算数据真是太令人兴奋了，”黄说。 他预计这项研究将很快推进到临床试验，以便该团队可以直接在阿尔茨海默氏症患者中测试联合疗法。

         “如果完全独立的数据源，例如单细胞表达数据和临床记录，引导我们找到相同的途径和相同的药物，然后在遗传模型中解决阿尔茨海默氏症，那么也许我们就在一些东西，“西罗塔说。 “我们希望这能够迅速转化为数百万阿尔茨海默氏症患者的真正解决方案。”

         作者：加州大学旧金山分校的其他作者包括 Carlota Pereda Serras，MS、Jessica Blumenfeld、Xinyu Tang 博士、Antara Rao 博士、Sarah Woldemariam 博士、Alice Tang 博士、Tomiko Oskotsky 医学博士和 Michael J Keiser 博士。 格莱斯顿研究所的其他作者包括 Min Xie， PhD， Yanxia Hao， Elise 邓， You Young Chun， Julia Holtzman， Alice An， Seo Yeon Yoon， MBA， Alex Zhang，杰弗里·西姆斯 （Jeffrey Simms），马萨诸塞州和艾里斯·罗 （Iris Lo）。

         资助：这项研究得到了美国国家老龄化研究所（R01AG060393、R01AG057683、RF1AG076647、R01AG078164 和 P01AG073082）、美国国家科学基金会 （2034836） 和杜比家庭基金的支持。