新药为缓解创伤后应激障碍带来希望
您是否知道，创伤后应激障碍 （PTSD） 患者即使在危险过去很久之后也很难忘记创伤记忆？ 长期以来，这种无法消除恐惧记忆的现象一直困扰着科学家们，并为治疗带来了重大障碍，特别是因为目前针对血清素受体的药物只能为一部分患者提供有限的缓解。 在一项新发现中，基础科学研究所 （IBS） 和梨花女子大学的科学家们发现了一种驱动创伤后应激障碍的新大脑机制——以及一种可能抵消其影响的有前途的药物。 由博士领导。 C. IBS 认知与社会中心的 Justin LEE 和 LYOO 教授梨花女子大学的 In Kyoon 研究团队表明，星形胶质细胞（大脑中的星形支持细胞）产生的过量 GABA（γ-氨基丁酸）会损害大脑消除恐惧记忆的能力。 这种缺陷是创伤后应激障碍的核心特征，有助于解释为什么创伤性记忆可以在威胁过去后持续很长时间。 至关重要的是，研究人员发现一种名为 KDS2010 的脑渗透性药物可以选择性地阻断负责这种异常 GABA 产生的单胺氧化酶 B 酶，可以逆转小鼠的 PTSD 样症状。 该药物已经通过了人体 1 期安全性试验，使其成为未来 PTSD 治疗的有力候选者。 创伤后应激障碍仍然难以治疗，目前的药物靶向血清素途径为许多患者提供有限的缓解。 这项新研究的重点是内侧前额叶皮层 （mPFC），这是大脑中对调节恐惧至关重要的区域，发现 PTSD 患者的 GABA 水平异常高，并且该区域的脑血流量减少。 这些发现来自对 380 多名参与者的脑成像研究。 重要的是，在表现出临床改善的患者中，GABA 水平有所下降，这表明该化学物质在康复中发挥着核心作用。 揭秘这种过量 GABA 的起源，研究人员检查了尸后人脑组织并使用了类似 PTSD 的小鼠模型。 他们发现星形胶质细胞，而不是神经元，通过单胺氧化酶 B （MAOB） 产生异常数量的 GABA。 这种星形胶质细胞衍生的 GABA 会损害神经活动，阻碍大脑忘记创伤记忆的能力。 当研究人员给药 KDS2010 时，这是一种在 IBS 开发的高选择性、可逆的 MAOB 抑制剂，小鼠显示使大脑活动正常化，并能够消除恐惧反应。 该药物降低了 GABA 水平，恢复了 mPFC 中的血流，并重新启用了记忆消失机制。 因此，该研究证实了星形胶质细胞 MAOB 是 PTSD 症状的核心驱动因素，而 MAOB 抑制是可行的治疗途径。 该研究的一个主要挑战是将人类的临床发现与实验室中的细胞机制联系起来。 研究人员通过应用“反向翻译”策略来解决这个问题：他们从临床脑部扫描开始，向后移动以确定功能障碍的细胞来源，然后在动物模型中确认机制并测试药物效果。 这种方法使人们对神经胶质细胞（长期以来被认为是被动的）如何主动塑造精神症状有了新的理解。 “这项研究首次确定星形胶质细胞来源的 GABA 是创伤后应激障碍中恐惧消除缺陷的关键病理驱动因素，”博士说。 WON Woojin，博士后研究员和共同第一该研究的作者。 “我们的研究结果不仅揭示了创伤后应激障碍背后的一种基于星形胶质细胞的新机制，而且还为使用 MAOB 抑制剂的新治疗方法提供了临床前证据。” 主任 C. 领导这项研究的 Justin LEE 强调：“这项工作代表了逆向转化研究的一个成功例子，其中人类的临床发现指导了动物模型中潜在机制的发现。 通过将星形胶质细胞 GABA 确定为病理驱动因素创伤后应激障碍并通过 MAOB 抑制靶向它，该研究不仅为 PTSD 开辟了一种全新的治疗范式，还为其他神经精神疾病（如恐慌症、抑郁症和精神分裂症）开辟了一种全新的治疗范式。 研究人员计划进一步研究星形胶质细胞靶向疗法治疗各种神经精神疾病。 随着KDS2010目前正在进行 2 期临床试验，这一发现可能很快就会为症状没有反应的患者带来新的选择常规治疗。