新发现的机制重新连接细胞能量处理以大幅减肥
一项新的研究表明，经过基因工程改造后，缺乏制造氨基酸半胱氨酸的能力，并喂食不含半胱氨酸的饮食的小鼠，在短短一周内体重减轻了 30%。 5 月 21 日在线发表在《自然》杂志上，该研究发现，半胱氨酸耗竭破坏了哺乳动物细胞用于将食物转化为能量的正常代谢途径，迫使动物迅速燃烧脂肪储存，徒劳地试图满足能量需求。 由纽约大学格罗斯曼学院的研究人员领导医学方面，该研究揭示了细胞如何处理碳水化合物和脂肪等燃料（新陈代谢）以及半胱氨酸耗竭如何影响组织的关键细节。 实验表明，降低半胱氨酸水平会导致称为辅酶 A （CoA） 的小分子水平下降，这使得将碳水化合物和脂肪转化为能量的机制效率低下。 尽管 CoA 参与了 100 多种中间代谢反应，并且是 4% 的合作伙伴（辅因子）酶在体内，科学家们以前无法直接研究它的功能。 这是因为 CoA 合成缺陷的小鼠通常无法存活超过三周龄。 目前的研究结果首次详细说明了 CoA 如何塑造成年小鼠的新陈代谢。 “我们令人惊讶的发现表明，低半胱氨酸水平通过激活相互关联的生物途径网络，在我们的研究小鼠中触发了快速减脂，”共同高级研究作者 Evgeny Nudler 博士说，纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系的 Julie Wilson Anderson 教授，以及霍华德休斯医学研究所的研究员。 “虽然在临床上推动减肥仍然是一项重要的未来任务，但目前我们对这项研究中揭示的新陈代谢的深刻、基本方面感到最兴奋，”博士补充道。 纳德勒。 作者目前的发现并没有立即提出一种新的减肥方法小心，因为几乎所有食物中都含有半胱氨酸。 实现真正的无半胱氨酸饮食需要患者食用一种特殊配方的解决方案，这对大多数人来说都是具有挑战性的。 此外，由于半胱氨酸参与许多细胞途径，消除它——例如通过抑制半胱氨酸产生的药物——可能会使器官更容易受到日常毒素（包括药物）的影响。 也就是说，研究作者表示值得考虑水果，蔬菜和豆类的半胱氨酸及其前体含硫氨基酸蛋氨酸的含量远低于红肉。 虽然早期的研究将低硫氨基酸摄入量与健康益处联系起来，但这项研究澄清说，这些益处是由于半胱氨酸消耗，而不是蛋氨酸限制。 “鉴于在小鼠中实现最大的半胱氨酸剥夺体重减轻取决于饮食和基因缺失，我们现在可以向前迈进恢复特定细胞或组织中半胱氨酸的基因产生，并确定每种细胞或组织在我们观察到的显著体重减轻中的作用，“共同资深作者 Dan L 说。 Littman，医学博士，博士，Helen L. 和 Martin S. 纽约大学格罗斯曼医学院病理学系分子免疫学 Kimmel 教授和细胞生物学系教授。 “我们希望将来劫持这个过程的一部分，以诱导人类类似的体重减轻，但不会完全去除半胱氨酸，“博士补充道。 Littman 也是霍华德休斯医学研究所的研究员。 重叠机制 该研究首次检查了去除半胱氨酸或九种必需氨基酸中的任何一种的影响，这些氨基酸必须通过饮食获得，并且是构建构成人体大部分酶、组织和信号分子的蛋白质所必需的。 研究结果显示，从哺乳动物体内消除半胱氨酸会导致 far比去除任何其他必需氨基酸的体重减轻更大。 具体来说，半胱氨酸剥夺破坏了氧化磷酸化，氧化磷酸化是产生三磷酸腺苷 （ATP） 的主要过程，ATP 是细胞能量货币的分子。 已知氧化磷酸化与 CoA 密切相关。 因此，丙酮酸、乳清酸、柠檬酸盐和 α-酮戊二酸等糖衍生的中间分子（碳骨架）不再被有效利用，并且而是在尿液中丢失。 作为回应，身体转向储存的脂质（脂肪）来制造能量。 此外，该团队发现，半胱氨酸限制会激活综合应激反应 （ISR），这是一种在压力后恢复细胞平衡的信号网络，以及氧化应激反应 （OSR），这是由人体主要抗氧化剂谷胱甘肽耗尽后更高水平的活性氧 （ROS） 触发的。 ROS 可以氧化（带走电子）和损害 DNA 等敏感细胞部分。 值得注意的是，ISR 和 OSR 的这种同时激活（以前仅在癌细胞中观察到）被证明发生在半胱氨酸限制性组小鼠的正常组织中，两种应激反应相互加强。 该研究还表明，ISR 和 OSR 独立于 CoA 消耗起作用，增加了压力荷尔蒙 GDF15 的产生，这有助于食物厌恶和乙酰辅酶 A 羧化酶（一种关键酶）的降解在脂质合成中。 这通过阻止其脂肪储存的补充进一步增加了研究小鼠的体重减轻。