科学家们刚刚发现了一种可以保护大脑免受阿尔茨海默氏症侵害的糖开关
巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）科学家的一项新研究揭示了在与阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的斗争中一个令人惊讶的参与者：脑糖代谢。 该研究发表在《自然代谢》杂志上，揭示了分解神经元中的糖原（一种储存的葡萄糖形式）如何保护大脑免受有毒蛋白质的积累和变性。 糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的储备能量来源。 虽然体积小数量也存在于大脑中，特别是在称为星形胶质细胞的支持细胞中，它在神经元中的作用长期以来一直被认为可以忽略不计。 “这项新研究挑战了这种观点，并且具有惊人的意义，”该研究的高级科学家 Pankaj Kapahi 博士说。 “储存的糖原不仅存在于大脑中; 它涉及病理学。 由博士后 Sudipta Bar 博士领导的研究小组发现，在苍蝇和人类的 tau 病模型中（一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病），神经元积累过多的糖原。 更重要的是，这种积累似乎有助于疾病进展。 Bar 说，tau 是一种臭名昭著的蛋白质，会在阿尔茨海默病患者中缠结在一起，它似乎与糖原物理结合，捕获它并防止其分解。 当糖原无法分解时，神经元会失去管理氧化应激的重要机制，氧化应激是衰老和神经退化的关键特征。 由研究人员发现，恢复一种叫做糖原磷酸化酶 （GlyP） 的酶的活性——它启动了糖原分解过程——它们可以减少果蝇和人类干细胞衍生神经元中与 tau 相关的损伤。 这些酶支持的神经元不是使用糖原作为能量产生的燃料，而是将糖分子重新路由到磷酸戊糖途径 （PPP） 中——这是产生 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽，防止氧化应激的分子。 “通过增加 GlyP 活性，脑细胞可以更好地解毒有害的活性氧，从而减少损伤，甚至延长 tau 病模型果蝇的寿命，”Bar 说。 更有希望的是，该团队证明了饮食限制 （DR） ——一种众所周知的延长寿命的干预措施——自然增强了果蝇的 GlyP 活性并改善了 tau 相关结果。 他们进一步模仿了这些效果药理学上使用一种称为 8-Br-cAMP 的分子，表明 DR 的好处可以通过基于药物的这种糖清除系统的激活来复制。 “这项工作可以解释为什么现在广泛用于减肥的GLP-1药物显示出对抗痴呆的希望，可能是通过模仿饮食限制，”Kapahi说。 研究人员还证实了 GlyP 在额颞叶痴呆 （FTD） 患者人类神经元中具有相似的糖原积累和保护作用，加强转化疗法的潜力。 卡帕希说，这项研究强调了果蝇作为模型系统的力量，它揭示了代谢失调如何影响神经退行性变。 “在这种简单动物身上的工作使我们能够以更有针对性的方式进入人类神经元，”他说。 Kapahi 还承认 Buck 的高度协作氛围是工作的主要因素。 他的实验室拥有果蝇衰老和神经退行性变方面的专业知识，利用蛋白质组学在 Schilling 实验室和 Seyfried 实验室（埃默里大学）以及 Ellerby 实验室拥有人类 iPSC 和神经退行性变方面的专业知识。 Kapahi 表示，这项研究不仅强调了糖原代谢是大脑中意想不到的英雄，而且还为寻找阿尔茨海默病和相关疾病的治疗方法开辟了新的方向。 “通过发现神经元如何管理糖分，我们可能已经发现了一种新的治疗策略：一种针对细胞内部的治疗策略化学来对抗与年龄相关的衰退，“他说。 “随着我们作为一个社会的不断老龄化，像这样的发现带来了希望，即更好地理解 - 也许重新平衡 - 我们大脑隐藏的糖密码可以解锁对抗痴呆症的强大工具。 合著者： 其他 Buck 合作者包括 Kenneth A. 威尔逊，泰勒 AU 希尔萨贝克、悉尼·奥尔德弗、乔丹·伯顿、萨玛·沙阿、安雅·霍尔茨、恩里克 M. 詹妮弗·卡雷拉 贝克、杰克逊 H 陈、格兰特·考威、塔拉 E. 特雷西，比尔吉特席林和丽莎 M. 埃勒比。 其他合作者包括 Eric B. Dammer、Fatemeh Seifar 和 Nicholas T. 塞弗里德，埃默里大学医学院神经退行性疾病中心，佐治亚州亚特兰大，以及阿南特·桑塔拉曼，埃默里大学医学院生物化学系，佐治亚州亚特兰大 致谢：这项工作得到了 NIH 赠款 R01AG038688、R21AG054121、AG045835、R01AG071995、R01AG070193、T32AG000266-23、R01AG061879、 P01AG066591 和 1S10 OD016281。其他支持来自 Hevolution Foundation、美国老龄化研究联合会 （American Federation of Aging Research） 的 Larry L. Hillblom 基金会和 Alex 和 Bob Griswold 的 CatalystXaward